Злокачественная трансформация возникает не в результате какого-либо единичного события, а является следствием постепенной эволюции, приводящей к образованию клеток , обладающих способностью к неконтролируемому росту и инвазии. Для формирования опухоли, в зависимости от ее происхождения, имеют значение мутации, делении, транслокации более сотни различных генов. Однако не существует какого-либо определенного единичного изменения, которое являлось бы характерным для всех типов онкологических заболеваний или было бы достаточным для возникновения автономной пролиферации клеток.
Особую роль в канцерогенезе играют дефекты генов, контролирующих повреждения ДНК и клеточную пролиферацию. Ген p53 кодирует ядерный белок, модулирующий экспрессию генов, отвечающих за репарацию ДНК, деление клеток и клеточную смерть посредством апоптоза. По меньшей мере в половине всех случаев злокачественных опухолей обнаруживаются мутации обеих нитей хромосом 17 в области p53. Это относится к 80% случаев рака толстой кишки, 50% случаев рака легких и 40% -рака молочной железы.
Ген p53 как таковой не является необходимым для роста и дифференцировки клеток. Мыши, имеющие выпадение обеих копий p53, обычно рождаются нормальными, однако уже в раннем возрасте у них возникают опухоли по причине неадекватного контроля за изменениями структуры ДНК. Повреждения ДНК могут возникать спонтанно в процессе клеточной пролиферации либо провоцироваться такими внешними воздействиями, как интенсивная инсоляция, влияние свободных радикалов и ряда химических веществ. В результате действия механизмов, природа которых в настоящее время неясна, повреждения ДНК в норме стимулируют синтез белка, кодируемого p53. Это в свою очередь "запускает" продукцию ряда веществ (р21 и GADD45), что приводит к задержке роста и деления клетки до полного восстановления структуры ДНК.
Активация p53, кроме того, активирует апоптоз (запрограммированную клеточную смерть). Морфологически апоптоз проявляется сморщиванием клеток, конденсацией хроматина и фрагментацией ядер. Последующее уничтожение таких клеток фагоцитами не сопровождается воспалением.
Продолжительность жизни клеток, имеющих поврежденную ДНК, зависит от наличия и активности р53. Например, клетки эпидермиса, в хромосомах которых один из двух генов р53 инактивирован, обладают повышенной рефрактерностью в отношении апоптоза. Повторные инсоляции являются мощным селекционным прессом, способствующим выживанию клеток, в которых поврежден один или оба данных гена. Следствием недостаточности р53 является нестабильность хромосом.
Интересно, что при определенных опухолях (например, при опухолях, вызываемых вирусом папилломы типов 16 и 18) отмечается повышенная экспрессия р53. Но в этой ситуации ген кодирует дефектный белок, который связывается с нормальным продуктом р53 и инактивирует его.
Большинство нормальных соматических клеток имеют ограниченную продолжительность жизни и подвергаются делению примерно 50 - 60 раз. Продукт р53 способствует старению клеток, которое является мощной защитой от рака. Отсутствие или снижение активности р53 приводит к повышению репликативного потенциала клеток, но не к их бессмертию. В результате каждого клеточного деления происходит укорочение длины хромосом примерно на 50-60 нуклеотидов. Когда длина хромосом достигает критического порогового значения, наступает апоптоз, даже в отсутствие р53. К сожалению, некоторые клетки могут переживать этот кризис и восстанавливать длину хромосом, в результате чего наступает их бессмертие. Клетки с нормальными генами р53 имеют небольшие шансы достигнуть кризиса, так как их окончательная дифференцировка, старение или апоптоз наступят раньше.
Химиотерапия или облучение приводят к гибели раковых клеток посредством индукции апоптоза. Так как клетки, лишенные р53, не подвержены апоптозу, то химиотерапия может способствовать отбору р53-дефицитных мутантов, аналогично инсоляции. Утрата р53 способствует агрессивному течению опухоли и рефрактерности к терапии.
Для более эффективной терапии онкологических заболеваний необходимо выяснить природу биохимических связей между активацией р53 и апоптозом и разработать фармакологические препараты, которые воспроизводили бы эти взаимодействия.

Carson DA, Lois A. Cancer progression and р53. Lancet 1995;346:1009-1 1 .